Uppsala har sedan 1100-talet varit ett centrum för handel, religion och utbildning i Sverige. Vid stadens grundande nådde Mälaren till Uppsala genom en vik och var då en viktig handelsplats. Efter landhöjningen försvann viken och idag rinner Fyrisån genom staden.
Under vikingatiden var Uppsala en viktig kultplats inom asatron. Kristendomen fick sitt första riktiga svenska fäste i Uppsala när makten i staden konverterade från asatron och har varit ärkebiskopssäte sedan 1164.
Nordens första universitet grundades i Uppsala år 1477. Där har en stor del av den historiska vetenskapseliten av den moderna forskningen utbildats och verkat, som till exempel Berzelius, Celsius, och Linné.